Успешное применение ламотриджина при HPPD продолжительностью 13 лет и другие методы фармакотерапии

Авторы статьи: Leo Hermle, Melanie Simon, Martin Ruchsow, Martin Geppert (Department of Psychiatry, Christophsbad, Göppingen, Germany)

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736944/

Аннотация

У 33-летней пациентки развилось длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (HPPD) после злоупотребления ЛСД в течение года в возрасте 18 лет. В частности, она сообщала о «послеобразах», ощущении движения в периферическом поле зрения, размытии мелких узоров, эффектах гало, макро- и микропсии. Предыдущее лечение антидепрессантами и рисперидоном не убрало эти симптомы. После начала лечения ламотриджином эти сложные визуальные нарушения отступили почти полностью. Основываясь на его гипотетических нейропротективных и нормотимических эффектах, противоэпилептический препарат ламотриджин может предложить многообещающий новый подход к лечению HPPD.

Вступление

Комплексная феноменология острого психоза, спровоцированного галлюциногенами, была тщательно описана и проанализирована за последние годы. Однако клиническая значимость долгосрочных психологических последствий, которые включают так называемые флешбэки, остается неясной. Более того, последовательная этиологическая модель для объяснения этих эффектов еще не предложена. Со времен первого описания, сообщения о случаях пост-интоксикационных флешбэков имеют большие различия. Сообщается, что от 5% до 50% людей, употреблявших галлюциногены, испытали, по крайней мере, один флешбэк.

Флешбэки, феномен «повторного опыта» и другие психотические проявления обычно происходят спустя некоторое время различной длительности, когда человек уже не употребляет вещества. В Международной классификации болезней, десятого пересмотра (МКБ-10), такие психозы с испытанием повторного опыта, спровоцированные галлюциногенами, перечислены в разделе F16.70. Однако Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, четвертое пересмотренное издание (DSM-IV-R), классифицирует эти явления под термином «длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенам (HPPD)» - определяется как долговременное состояние, характеризующееся спонтанным повторением зрительных нарушений, напоминающих острую интоксикацию галлюциногенами. Такие переживания могут сопровождаться видением различных геометрических фигур, объектов в периферии зрения, вспышек разных цветов, повышенной интенсивности цвета, шлейфов от предметов и стробоскопического восприятия движущихся объектов, послеобразов, гало, макро- и микропсии. Кроме того, эти эпизоды могут продолжаться в течение многих лет. В отличие от DSM-IV-R, ICD-10 определяет визуальные нарушения, спровоцированные галлюциногенами, длительностью всего от нескольких секунд до нескольких минут.

Важно отметить, что в отличие от классических психотических расстройств пациенты с HPPD признают нереальный характер их зрительных нарушений, что квалифицирует их как псевдогаллюцинации.

Метод

Был проведен литературный поиск MEDLINE (1994-2011) с ключевыми словами «Длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенам (HPPD)».

Описание случая

История

33-летняя пациентка, архитектор по профессии, сообщила о рекреационном использовании до 30 доз диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД, «марки») в течение 1 года пребывания в США в возрасте 18 лет. Каждая разовая доза, вероятно, ограничивалась 100 мкг и употреблялась в группе сверстников. Она также употребляла марихуану для расслабления и иногда экспериментировала с экстази, псилоцибиновыми грибами и кетамином.

Примерно через 2-3 недели после возвращения в Европу, и последнего приема наркотика, у пациентки развились стойкие зрительные нарушения, от которых она страдает с тех пор. Она описала их как «флешбэки» - сопоставимые с переживаниями при острой интоксикации ЛСД. В частности, пациентка упомянула о появлении послеобразов, ощущении движения на периферии ее поля зрения, мерцании при взгляде на узорчатые объекты, эффектах ореола, макро- и микропсии и, по ее собственным словам, «светлячках», имея в виду светящиеся точки, видимые по всему полю зрения. С закрытыми глазами никаких таких аномалий не было.

Эти симптомы сохранялись в течение последних 13 лет с небольшим изменением в интенсивности и частоте. Все усилия по лечению, психофармакологическому, а также психотерапевтическому, не смогли облегчить симптомы. Часто пациентка не могла правильно фокусировать взгляд и быстро уставала, выполняя сложные визуальные задачи. Эти проблемы вредили ее обучению и профессиональной деятельности как архитектора. Как следствие, пациентка была в депрессии со скрытыми суицидальными импульсами. Ей также стало все труднее различать «нормальное» и «ненормальное» в ее восприятии.

Ранее в 2011 году пациентке был проведен 8-недельный курс психосоматического амбулаторного лечения депрессии в клинике университетской больницы на юге Германии. Несмотря на значительное улучшение ее настроения, ремиссия была лишь частичной, что приводило к продолжающейся слабовыраженной депрессии, классифицированной как дистимия.

С 2006 по 2008 год пациентка получала определенные дозы сертралина (200 мг/сут) в течение 13 месяцев, циталопрама (20-30 мг/сут) в течение 6 месяцев и флуоксетина (20 мг/сут) в течение 5 месяцев. Эти селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) уменьшали депрессию, но не уменьшали симптомы HPPD. Из-за увеличения веса СИОЗС были прекращены в сентябре 2008 года. В октябре 2008 года ей назначали 0,5-1,0 мг рисперидона без какого-либо эффекта. Прием лекарства был прекращен через 6 недель.

Курс лечения

После осознанного согласия было начато испытание противоэпилептического препарата ламотриджина для борьбы с непрекращающимися зрительными нарушениями пациентки. При регулярной медикаментозной терапии на протяжении по крайней мере 12 месяцев (максимальной дозой ламотриджина 200 мг в течение 6 месяцев, в настоящее время 100 мг), некоторые аномальные ощущения, такие как «чувство левитации» или макро- / микропсии, полностью исчезли, тогда как было отмечено качественное улучшение и по отношению к другим симптомам (ощущение движения неподвижных предметов, мерцание и т. д.). «Чувство левитации» указывает на то, что этот случай HPPD был более сложным, поскольку он включал в себя не только визуальные аномалии. Кроме того, послеобразы, гало и эффекты «светлячков» стали проявляться реже. Быстрое улучшение было отмечено даже на стадии дозирования ламотриджина - до применения терапевтических доз. Добавление антидепрессантов типа СИОЗС к схеме лечения не дало никаких положительных эффектов. Вместо этого они увеличивали частоту явлений дереализации и деперсонализации у пациентки. Это было обратимо в большей степени после прекращения лечения СИОЗС. Пациентка также отметила положительные эффекты психотерапевтического вмешательства на своей концентрации и стабилизации настроения. Неудивительно, что повышение общего уровня стресса коррелировали с ухудшением ее симптомов.

Нейропсихологическая диагностика

В рамках первоначальной психиатрической оценки проводилось обширное нейропсихологическое профилирование (таблица 1 по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736944/table/table1-2045125312451270/?report=objectonly). Были рассмотрены функции памяти, продолжительность концентрации внимания, функции и работа зрительной и фронтальной коры. Никаких значительных когнитивных дефектов не было обнаружено, за исключением неудовлетворительных результатов теста по временной концентрации. Самостоятельная оценка состояния пациентки указывала на тревожную депрессию от легкой до средней степени тяжести, что, скорее всего, было связано с хроническим беспокойством, вызванным аномальным восприятием. У пациентки была низкая самооценка, она была эмоционально неустойчивой и замкнутой.

Повторная оценка 19 месяцев спустя показала постоянное улучшение ее нормального уровня концентрации, будучи уже выше среднего. Но субъективная оценка пациентки своих способности к концентрации в повседневной жизни, характеризовалась как пониженная. В ее психическом состоянии не наблюдалось никаких изменений, сохранялась устойчивая депрессия легкой и средней тяжести, указывающая на дистимию. Таким образом, серотонинергические антидепрессанты, используемые в течение этого периода, оказались в основном неэффективными. Однако пациентка заметила уменьшение тревоги и фобий, что также отразилось на ее психологических тестах. Что касается ее личности, самооценка пациентки ухудшалась еще больше в течение 18-месячного периода наблюдения, тогда как обсессивно-компульсивные и антисоциальные черты отступали.

Дополнительные исследования

Результаты изображений МРТ мозга, серединных показателей соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП), электроэнцефалограмм и анализа зрительных вызванных потенциальных (ЗВП) были нормальными.

Обсуждение

HPPD, как определено в DSM-IV-R, представляет собой постинтоксикационное расстройство вследствие употребления галлюциногенов, охватывающее ряд преимущественно зрительных нарушений восприятия, которые происходят в течение определенного периода времени после прекращения употребления наркотиков. Определение этого заболевания целиком основано на исследованиях, с участием людей, хронически употребляющих ЛСД. Однако не рассматривалось никаких дополнительных психопатологических симптомов, которые могли быть у этого контингента пациентов. Фармакотерапия этого очень тревожного состояния ограничена, и любые рекомендации основаны почти исключительно на неконтролируемых исследованиях с участием небольших групп пациентов или даже на отдельных случаях. В настоящее время СИОЗС, бензодиазепины, рисперидон, оланзапин и налтрексон были испытаны, порой с противоречивыми результатами (таблица 2 по ссылке https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736944/table/table2-2045125312451270/?report=objectonly ).

Здесь мы представляем случай 33-летней женщины, в прошлом употреблявшей ЛСД, которая испытывала типичные симптомы HPPD в течение длительного периода времени. Одновременно у нее развилось депрессивное и тревожное расстройство. Расстройство восприятия, так же как и аффективное расстройство, оказалось в значительной степени невосприимчивым к различным психофармакологическим вмешательствам.

Ламотриджин является широко используемым противоэпилептическим и нормотимическим препаратом, который действует путем блокирования натриевых и кальциевых электролитных каналов и ингибирования глутаматно-опосредованной возбудительной нейротрансмиссии. Кроме того, имеются данные, подтверждающие нейропротективный эффект. Ламотриджин также демонстрировал способность облегчать симптомы деперсонализации и дереализации, хотя та же группа не смогла воспроизвести свои результаты в последующем плацебо-контролируемом исследовании. Эксайтотоксичное разрушение тормозных интернейронов может играть роль, по крайней мере, в возникновении некоторых визуальных симптомов HPPD. Учитывая это, ламотриджин считался возможным вариантом лечения для этой пациентки. Кроме того, ламотриджин, как правило, хорошо переносится с относительным отсутствием побочных эффектов, что делает его подходящим препаратом для молодежи и взрослых.

Во время испытания ламотриджина длительностью в один год с максимальной дозой 200 мг пациентка испытывала значительное облегчение своих симптомов, некоторые из которых полностью исчезли. Только деперсонализация и дереализация оказались несколько резистентными. Важно отметить, что пациентка демонстрировала заметное улучшение при приеме дозы в 200 мг и ее состояние оставалось стабильным даже после того, как доза была снижена до 100 мг в день.

На сегодняшний день лекарственное лечение HPPD остается проблематичным. Доктор Генри Абрахам и его коллеги предположили, что патофизиологическая основа флешбэков может лежать в эксайтотоксичном разрушении тормозных интернейронов, несущих серотонинергические и ГАМКергические рецепторы на телах и терминалах нейрона. Соответственно, бензодиазепины должны быть полезными, в то время как атипичные антипсихотики, такие как рисперидон, могут быть вредны при HPPD. В случае двух пациентов с диагнозом шизофрения вследствие употребления ЛСД, введение рисперидона (3 мг в день) приводило к временному появлению зрительных нарушений, которые полностью исчезали при продолжении терапии антипсихотиками. В другом открытом исследовании, которое включало восемь пациентов с диагнозом HPPD, клонидин в суточной дозе 3 x 0,025 мг в течение 2 месяцев приводил к значительному улучшению симптомов у шести пациентов. СИОЗС, по-видимому, ухудшают симптомы HPPD, по крайней мере, на начальном этапе лечения. Люди с HPPD, получавшие СИОЗС и атипичные антипсихотики (рисперидон, оланзапин), сообщали об обострении своих симптомов в начале лечения с последующим постепенным улучшением с течением времени. Неясно, связано ли это с эффектом улучшения настроения с сопутствующей стабилизацией психического состояния или увеличением угнетенной ранее серотонинергической нейротрансмиссии в зрительной коре. Впечатляющее улучшение с налтрексоном (50 мг в день) у двух молодых мужчин (в возрасте 22 и 24 лет) с HPPD, спровоцированным ЛСД, сообщалось доктором Лернером и его коллегами. Ремиссия была устойчивой, поэтому можно было прекратить налтрексон через 2 месяца без ожидания рецидива.

Тем не менее, к «успеху» фармакотерапии для HPPD следует относиться с осторожностью, поскольку это расстройство имеет склонность к спонтанным ремиссиям - до 50% случаев в течение нескольких месяцев. В этом контексте следует упомянуть наиболее редкое зарегистрированное появление флешбэков в контролируемых исследованиях. По-видимому, благоприятная защитная «обстановка» может предотвратить развитие тревоги и психотической декомпенсации, а также потерю самоконтроля. В нашем случае спонтанная ремиссия, совпадающая с лечением ламотриджином, оказалась едва ли вероятной после 13-летней продолжительности неутихающих симптомов.

С множеством потенциальных этиологий, возможно, не удастся выдвинуть единую патофизиологическую модель HPPD. Скорее, следует предположить многофакторное происхождение явлений, связанных с HPPD, которые могут отличаться от случая к случаю. Диапазон вариаций, зависящих от конкретного случая, может распространяться от нарушений способности к обучению до синдрома отмены (kindling), отдельных шаблонов реакции на психологическую травму, слабой самооценки и других психофизических уязвимостей. Кроме того, только небольшой спектр галлюциногенов, по-видимому, способен вызывать флешбэки, при этом ЛСД является ведущим возбудителем.

Употребление ЛСД может способствовать относительно частым развитием флешбэков, учитывая что его употребление является незаконным и происходит в «неконтролируемой» обстановке. Также на это влияет длительный период полураспада ЛСД и вышеупомянутый дестабилизирующий эффект на самосознание. Тесно связанным с ЛСД в его психотропном действии является псилоцибин, который вызывает подобную, но менее длительную интоксикацию. Интересно отметить, что существует только один документированный случай HPPD после приема грибов Psilocybe semilanceata в психиатрической литературе, несмотря на его общее использование в субкультуре хиппи 1960-х и 1970-х годов. Заболеваемость психическими расстройствами у 200 коренных американцев племени Навахо после ритуального использования мескалина была предметом недавнего исследования доктора Хальперна. За 3-летний период наблюдения не было обнаружено ни одного случая HPPD.

Клиническая значимость флешбэков как последствий ЛСД и других биогенных и синтетических галлюциногенов должна быть пересмотрена. В свете более поздних исследований более ранние оценки заболеваемости 5-54% кажутся преувеличенными - уровень в 5% или ниже представляется более реалистичным. Учитывая, что для доказательной медицины строгие критерии Cochrane Society используются как эталон, наши нынешние знания не разрешают никаких практических рекомендаций относительно рациональной фармакотерапии HPPD. Будущие клинические испытания должны быть направлены на рандомизированные контролируемые исследования для установления правильных рекомендаций по лечению, в частности для хронических форм HPPD.

Влияние на клиническую практику

Для клинической практики важно помнить, что классические антипсихотики первого поколения обычно не полезны при лечении стойких явлений «повторного опыта» или HPPD (соответственно ICD-10 и DMS-IV-R). На самом деле часто отмечалось ухудшение симптомов. Другие препараты централизованного действия, такие как клоназепам, СИОЗС, атипичные антипсихотики (например, рисперидон, оланзапин), клонидин и налтрексон, использовались с переменным успехом, хотя и не в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Наш собственный случай указывает на то, что противоэпилептический и нормотимический ламотриджин может предложить новый подход к лечению HPPD. Очевидно, что лечение HPPD должно также включать воздержание от злоупотребления всех веществ, уменьшение стресса и лечением сопутствующих заболеваний (депрессии, беспокойства и реже, психоза).

Сноски

Финансирование: Данное исследование не получило конкретного гранта от какого-либо публичного финансирующего учреждения, коммерческих или некоммерческих отраслей.

Конфликт интересов: авторы не заявляют о конфликте интересов при подготовке этой статьи.